Metformin - lijek izbora u liječenju dijabetesa tip 2 od samog početka i (ili) panaceja današnjice?

Metformin pripada biokemijskoj grupi bigvanida koji potječu iz biljke francuski jorgovan (Galega officinalis) koja se još od Srednjeg vijeka koristila u narodnoj medicini, i to za liječenje simptoma poliurije i za potenciranje znojenja kod oboljelih od kuge...

Metformin pripada biokemijskoj grupi bigvanida koji potječu iz biljke francuski jorgovan (Galega officinalis) koja se još od Srednjeg vijeka koristila u narodnoj medicini, i to za liječenje simptoma poliurije i za potenciranje znojenja kod oboljelih od kuge. Dvadesetih godina prošlog stoljeća Werner i Bell daju prvi znanstveni opis, a Slota i Tschesche otkrivaju njen antiglikemijski učinak (na zecu). Sterne 1950. godine otkriva antihiperglikemijski učinak metformina ovisan o dozi, a 1957. god ga  koristi u liječenju dijabetesa. On je i autor imena "Glucophage" ("žderač glukoze").

Krajem pedesetih godina prošlog stoljeća dostupna su tri pripravka bigvanida; metformin, buformin i fenformin. No, s o obzirom na laktacidozu uz terapiju buforminom i fenforminom, isti se 1970. godine povlače s tržišta, da bi metformin svoje konačno odobrenje za liječenje dijabetesa čekao sve do 1994. godine. Tih godina završila je i dvadesetogodišnja UKPDS studija koja je pokazala da su pacijenti  na metforminu  imali značajnu redukciju rizika sveukupne smrtnosti, ali i smrtnih ishoda povezanih s dijabetesom i srčanim udarom u odnosu na kontrolnu skupinu.

Već desetak godina (od 2006. god.) mjesto metformina u liječenju dijabetesa tipa 2 je odmah kod dijagnoze bolesti, istovremeno s "nefarmakološkim mjerama liječenja". Postoje i radovi koji govore u prilog preventivnog učinka metformina na razvoj dijabetesa tip 2, i to ponajprije kod pacijenata u trećoj životnoj dobi.

Djelovanje metformina je prije svega u sprječavanju glukoneogeneze u jetri. Manje je značajan učinak na potenciranje iskorištavanja glukoze u perifernim tkivima, prije svega mišićima. Molekularni mehanizam gdje je u osnovi nakupljanje AMP u jetrenim stanicama, odnosno snižavanje razine cAMP i aktivnosti protein kinaze A detaljno je opisan tek 2013. (Russel et al) Reducirajući razinu slobodnih masnih kiselina smanjuje lipotoksičnost, odnosno i oštećenje same beta stanice gušterače na taj način.

Sve se više govori o koristi metformina u kardioprotekciji, smanjujući fibrozu i hipertrofiju miokarda uz poznate benefite na metaboličke parametre. Isto tako, novija istraživanja govore i o nefroprotekciji, odnosno ,konkretno, i o prevenciji razvoja same dijabetičke nefropatije. To svakako opravdava primjenu metformina kod pacijenata sa blažim i umjerenim bubrežnim oštećenjem u odnosu na rizik laktacidoze koji je ekstremno nizak kada se postupa prema preporukama.

Vrlo je zanimljiv benefit metformina u hipotireozi, te posebice kod pacijentica sa sindromom policističnih jajnika snižavajući hiperinzulinemiju , odnosno hiperandrogenemiju. PCOS se klinički manifestira poremećajima menstruacijskog ciklusa, alopecijom, aknama, hirzutizmom i, najčešće,  debljinom, i glavni je uzrok neplodnosti i spontanih pobačaja, povezan je i s nastankom  neoplazmi koje se povezuju s hormonima. Isto tako, znana je korist metformina i u liječenju jetrene manifestacije inzulinske rezistencije-nealkoholnog steatohepatitisa.

Debljina, inzulinska rezistencija i dijabetes tip 2 povećavaju rizik od različitih vrsta neoplazmi (jetra, guštrača, endometrij, debelo crijevo, dojka, mokraćni mjehur...). Reducirajući hiperinzulinemiju i razinu inzulinskog faktora rasta 1 (IGF1) koji ima mitogeno djelovanje, metformin djeluje antitumorski. Pored toga, aktivirajući i "tumor supresorski  kompleks" (TSC2) smanjuje rizik nastanka tumora, a postoje i radovi koji ukazuju i na korist  metformina kao adjuvantne terapije uz kemoterapiju.

Kao što smo vidjeli, više od pedeset godina istraživanja metformina ukazuju na sve šire indikacije u primjeni. No, studije koje su dokazale i duže preživljavanje pacijenata na metforminu  u odnosu na kontrolnu skupinu s pravom mu donose i elemente "panaceje današnjice".

Literatura

1. Bailey CJ, Day C. (1989) Traditional plant medicines as treatments for diabetes. Diabetes care, 12:553-64

2. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood glucose control with sulphonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, (1998) 352:837-53.

3. Mangahas et al. Does metformin prevent risk in at-risk adults The Yournal of family practice, August 2013 Vol 62, No 8

4.Russel A et all Biguanides suppress hepatic glucagon signaling by decreasing production of ciclic AMP Nature 2013 February 14 256-260

5. Giannarelli, R, Aragona M, Coppelli A, Del Prato S. Reducing insulin resistance with metformin: the evidence today. Diabetes & Metabolism, (2003) 29:28-35

6. Eurich DT et al. Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure. Diabetes Care, (2005) 28: 2345-51.

7. Vitale C et al. Metformin improves endothelial function in patients with metabolic syndrome. Journal of Internal Medicine, (2005) 258:250-6

8. Nasri et al Bright Renoprotective properties of Metformin IJKD 2013; 423-8

9. Lupoli et al Effects of treatment with meformin on TSH levels: a meta-analysis of literature studies J Clin Endocrinol Metab 2014

10. Xinghua et al Effest of metformin on serum interleukin- 6 levels in polycistic ovary syndrome; a systematic review, BMC Womens Health 2014 14:93

slide o PCOS

11. Aruna J et al. Metformin therapy in women with polycystic ovary syndrome. International Journal of Gynecology &Obstetrics, (2004) 87:237-41

12. Uygun A et al. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, (2004) 19:537-44

13. Papanas N et al. Metformin and cancer: licence to heal? Expert Opin Investig Drugs, (2010) 19:913-7

14. Landman GW et al. Metformin associated with lower cancer mortality in type 2 diabetes ZODIAC-16. Diabetes Care, (2010) 33:322-6