Đikićev tim pronašao slabu točku koronavirusa: otkrili antivirusnu strategiju s dvostrukim terapeutskim učinkom
Kad virus SARS-CoV-2 prodre u ljudske stanice, on potiče ljudsku stanicu domaćina da proizvodi proteine za stvaranje novih virusa. Jedan od tih virusnih proteina, zvan PLpro (proteaza nalik papainu), neophodan je za replikaciju i brzo širenje virusa. Međunarodni tim istraživača na čelu s Goethe sveučilištem otkrio je da farmakološka inhibicija ovog virusnog enzima blokira replikaciju virusa i istovremeno jača antivirusni imuni odgovor.
U slučaju infekcije koronavirus SARS-CoV-2 mora svladati različite obrambene mehanizme ljudskog tijela, uključujući njegovu nespecifičnu ili urođenu imunološku obranu. Tijekom ovog procesa, zaražene tjelesne stanice oslobađaju glasnike poznate kao interferon tipa 1. Oni privlače prirodne stanice ubojice, koje ubijaju zaražene stanice.
Jedan od razloga zašto je virus SARS-CoV-2 tako uspješan, a time i opasan, je taj što može suzbiti nespecifični imunološki odgovor.
Znanstveni tim profesora Đikića
Izvor: IBC / Autor: IBC
Koristeći virusni protein PLpro (papainsku proteazu) virus ima dvije funkcije: stvaranje novih virusnih čestica i istodobno suzbija produkciju interferona tipa 1.
Njemački i nizozemski istraživači sada su mogli pratiti te procese u eksperimentima s primarnim virusom u staničnim kulturama. Štoviše, blokiranjem PLpro, proizvodnja virusa je inhibirana i istodobno ojačan urođeni imuni odgovor ljudskih stanica protiv virusa.
'Koristili smo nekovalentni inhibitor PLpro enzima, GRL-0617, i vrlo detaljno opisali njegov način djelovanja. Zaključili smo da je inhibiranje PLproa vrlo obećavajuća dvostruko ciljana strategija u suzbijanju Covida-19', objašnjava profesor Ivan Đikić, direktor Instituta za biokemiju II pri Sveučilišnoj bolnici u Frankfurtu i vodeći autor rada.
'Daljnji razvoj terapijskih supstanci koje inhibiraju PLpro predstavljaju ključni izazov u kliničkom liječenju Covida-19', kaže Đikić. Drugi važan nalaz ovog rada je razlika između koronavirusa koji uzrokuju SARS i COVID-19.
Izvor: Caia Image / Profimedia / Autor: Chris Ryan
'Pokazali smo da virusni protein PLpro SARS-CoV-2 specifično djeluje na ISG-15, interferonom stimulirani gen 15, u odnosu na ekvivalentni SARS, što dovodi do smanjenja proizvodnje interferona tipa I. To je u skladu s nedavnim kliničkim opažanjima koja pokazuju da oboljeli od Covida-19 pokazuje smanjeni antivirusni interferonski odgovor u usporedbi s drugim respiratornim virusima poput gripe i SARS-a', objašnjava Đikić.
Da bi detaljno shvatili kako inhibicija PLpro zaustavlja virus, istraživači u Frankfurtu, Münchenu, Mainzu, Freiburgu i Leidenu blisko su surađivali na biokemijskim, strukturalnim, informatičkim i virološkim temama.
'Želio bih naglasiti značaj znanosti i istraživanja, a posebno potencijal koji stvara kultura suradnje. Kad sam vidio naše zajedničke rezultate, bio sam neizmjerno zahvalan što sam znanstvenik', rekao je Donghyuk Shin, postdoktorski istraživač i prvi autor rada.
Profesorica Sandra Ciesek, ravnateljica Instituta za medicinsku virologiju Sveučilišne bolnice u Frankfurtu, objašnjava da je PLpro iznimno atraktivan antivirusni cilj, jer bi njegova inhibicija bila 'dvostruki udar' protiv SARS-CoV-2.
